INFLAMAÇÃO
Alteração induzida pela inflamação da dinâmica mitocondrial astrócitos requer autofagia à manutenção da rede mitocondrial.
Evidências sugerem que as alterações na assinatura metabólica dos astrócitos são subjacentes a sua resposta à neuroinflamação, mas como estímulos pró-inflamatórios induzem estas alterações é pouco compreendido. Acompanhando os astrócitos após uma lesão cortical aguda, Motori e colaboradores identificaram uma remodelação diferencial e específica na rede mitocondrial: enquanto os astrócitos localizados na penumbra da lesão sofrem alongamento mitocondriais, aqueles localizados em área central (invadida por células pró-inflamatórias), demonstraram uma transitória fragmentação mitocondrial. Em fatias do cérebro, os estímulos pró-inflamatórios reproduziram mudanças localizadas na dinâmica mitocondrial, favorecendo fissão sobre fusão. Este efeito foi provocado pela fosforilação da Drp1 e, finalmente, resultou em redução da capacidade respiratória. Além disso, a manutenção da arquitetura mitocondrial é criticamente dependente da indução de autofagia. A supressão de Atg7, necessária para a formação autofagosoma, impedido o restabelecimento das mitocôndrias tubulares, levando a acumulação de espécies reativas de oxigénio marcado e morte celular. Assim, os dados do grupo revelaram que a autofagia é essencial para a regeneração das redes mitocondriais em astrócitos durante a inflamação.
Motori E, Puyal J, Toni N, Ghanem A, Angeloni C, Malaguti M, Cantelli-Forti G, Berninger B, Conzelmann KK, Götz M, Winklhofer KF, Hrelia S, Bergami M.
Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):844-59.
A supressão do fator de ativação nuclear - kB e da inflamação em microglia por solução salina modificado fisicamente.
A inflamação crônica envolvendo células da microglia e da astroglia ativadas está se tornando uma característica de muitas doenças humanas, incluindo doenças neurodegenerativas. Apesar do NF-kB ser um factor de transcrição multifuncional, ele é um alvo importante para controlar a inflamação, uma vez que a transcrição de muitas moléculas pró-inflamatórias depende de sua ativação. No trabalho de Saurabh, ele e colcaboradores desenvolveram uma nova metodologia para atenuar a ativação do NF-kB e com isso a inflamação associada as células gliais ativadas. A RNS60 é uma solução salina à 0,9% contendo nanoestruturas estabilizadora de carga que são geradas por sujeição de uma solução salina normal ao Taylor-Couette-Poiseuille (TCP) de fluxo sob pressão elevada de oxigénio. A RNS60, mas não à solução salina normal, a RNS10.3 (solução salina modificada com TCP sem excesso de oxigénio), e a PNS60 (solução salina contendo oxigénio em excesso, sem modificação no TCP), conseguiu inibir a produção de óxido nítrico (NO) e a expressão da oxído nítrico sintase sintase induzível nas células da microglia ativada. Da mesma forma, a RNS60 também inibiu a expressão de oxído nitrico sintase induzível em células astrogliais ativadas. A inibição da ativação do NF-kB por RNS60 sugere que ele exerce o seu efeito anti-inflamatório através da inibição do NF-kB.Curiosamente, o RNS60 induziu a ativação de tipo IA, da fosfatidilinositol (PI) 3-quinase e da Akt e IκBα. A inibição da PI 3-quinase e da Akt por qualquer inibidor químico ou mutantes negativos dominantes revogada os efeitos mediados pela RNS60 na IκBα. Além disso, eles viram que o RNS60 induziu a ativação de proteínas de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB) através da via de PI 3-cinase-Akt e que o RNS60 regulou IκBα via CREB. Estes resultados descrevem uma propriedade anti-inflamatória de novo através RNS60 tipo IA PI 3-quinase-Akt de CREB mediada por sobre-regulação de IκBα, que pode ser de benefício terapêutico em doenças neurodegenerativas.
Saurabh Khasnavis, Arundhati Jana, Avik Roy, Tony Wood, Supurna Ghosh, Richard Watson and Kalipada Pahan.
The journal of biological chemistry. June 2009
Induzido por lipopolissacarídeo apoptose de astrócitos : Intervenção Terapêutica por minociclina.
Os astrócitos são o tipo de células gliais mais abundantes do cérebro, e desempenham um papel principal na defesa do sistema nervoso central contra a toxicidade induzida por glutamato em virtude de numerosos transportadores que residem nas suas membranas, e também, por uma enzima glutamina sintetase específicas dos astrócitos (GS). Em vista disso, uma desregulação da atividade dos astrócitos na sequência de um insulto, pode resultar em toxicidade mediada por glutamato, acompanhada de ativação das células da microglia e dos astrócitos. O estudo realizado por Siming e colaboradores sugere que a inflamação induzida por lipopolissacárido (LPS) resulta em significativa apoptose de astrócitos em comparação com outros tipos de células no hipocampo, sendo que a minociclina não pode restringir eficazmente a apoptose de astrócitos mediado pelo efeito da excitoxicidade desencaeada pelo glutamato. Após a exposição LPS, 76% de astrócitos sofreram degeneração, quando comparados com 44% de oligodendrócitos, 26% de neurônios e 10% de células da microglia. A apoptose pronunciada dos astrócítos ocorreu pela excitotoxicidade do glutamato induzida pelo LPS, levando à sua hiperativação dos astrócitos, evidenciado à partir da sua morfologia hipertrofiado, pela regulação positiva do transportador de glutamato para o interior da célula e regulação negativa da GS. O tratamento terapêutico de minociclina em ratos infundidos com LPS foi eficiente de forma restrita à resposta inflamatória e a degeneração de outros tipos de células, mas não conseguiu combater significativamente a apoptose dos astrócitos. Nosso estudo demonstrou uma nova descoberta na degeneração celular no hipocampo revelando morte astrocitária e sugere uma reflexão mais cuidadosa sobre a eficácia protetora da minociclina.
Siming Shen, Aixiao Liu, Jiadong Li, Candy Wolubah, Patrizia Casaccia-Bonnefil
Neurobiology of Aging. Volume 29, Issue 3, March 2008, Pages 452–463