CÂNCER
O xenotransplante ortotópico de glioblastoma humano recapitula com sucesso as interações glioblastoma-microambiente em um modelo animal não-imunossuprimido.
O glioblastoma (GBM) é o tumor glial primário mais comum e mais agressivo no cérebro. Este tumor é altamente heterogêneo, angiogênico e insensível à rádio- e quimioterapia. Aqui, nós temos investigado a progressão de GBM produzido através de injeção de células de GBM humanos no parênquima cerebral de de ratos imunocompetentes. Os animais xenotransplantados foram submetidos à ressonância magnética (MRI) e análises histopatológicas. Os nossos resultados mostram que duas semanas após a injeção, o tumor produzido apresentou características histopatológicas classificadas pela Organização Mundial de Saúde para o diagnóstico de GBM em seres humanos. O tumor foi capaz de produzir gliose reativa no parênquima adjacente, angiogênese, um intenso recrutamento de macrófagos e células da microglia, além de serem observados a presença de zonas necróticas. Além disso, a MRI mostrou que a massa do tumor tinha um contrate melhor, sugerindo uma interrupção na barreira sangue-cérebro. Desta forma, este estudo demonstrou que o tumor xenoenxertado no parênquima cerebral de ratos desenvolveu-se de uma maneira muito semelhante aos observados nos pacientes afetados pelo GBM, e podendo assim, serem utilizados para compreenderem melhor a biologia do GBM, bem como testar terapias potenciais.
The orthotopic xenotransplant of human glioblastoma successfully recapitulates glioblastoma-microenvironment interactions in a non-immunosuppressed mouse model.
Garcia C, Dubois LG, Xavier AL, Geraldo LH, da Fonseca AC, Correia AH, Meirelles F, Ventura G, Romão L, Canedo NH, de Souza JM, de Menezes JR, Moura-Neto V, Tovar-Moll F, Lima FR.
BMC Cancer. 2014 Dec 8;14:923.
A tenascina-C no microambiente tumoral promove a invasão de glioblastoma e regula negativamente a proliferação tumoral.
O glioblastoma (GBM) é o tumor primário cerebral mais freqüente e agressivo em adultos. As pesquisas recentes sobre esse tipo de câncer indicam que o microambiente do cérebro desempenha um papel substancial na malignidade do tumor, assim como na resposta à terapia antitumoral. Neste trabalho, investigamos o efeito das alterações na tenascina C da matriz extracelular do tumor cerebral nos padrões de crescimento, incluindo proliferação e invasão.
Nesse estudo, nos xenoenxertos intracranianos de tumores altamente invasivos derivadas de pacientes GBM que recapitulam as neuroesferas invasivas características de pacientes humanos diagnosticados com GBM, nós estudamos o ganho e a perda de função da TNC nestas neuroesferas in vitro e in vivo. Na perda de função da TNC promoveu a adesão celular das neuroesferas deGMB e a organização do citoesqueleto de actina. No entanto, a perda de função da TNC ou a TNC exógeno não teve efeito sobre o crescimento celular da neuroesfera de GBM in vitro. Em modelos animais, a diminuição da TNC no microambiente do tumor foi acompanhada por uma diminuição da invasão do tumor e aumento da proliferação, o que sugere que a TNC regula a mudança de fenótipo do glioma in vivo. Foi demonstrado também que a diminuição da TNC no comportamento do microambiente do tumor modulou as células do estroma, incluindo células endoteliais e microglia, resultando em alargamento dos vasos sanguíneos e aumento da microglia ativada. Nós ainda demonstramos que as células tumorais com expressão diminuída de TNC foram sensíveis ao tratamento anti-proliferativo in vitro. Desta forma, nossos resultados sugerem que a compreensão detalhada de como a TNC no tumor microambiente influência o comportamento do tumor e as interações entre o tumor e células não tumorais vizinhas irão beneficiar novas estratégias anti-tumorais combinatórias para tratar os tumores cerebrais malignos.
Tumor microenvironment tenascin-C promotes glioblastoma invasion and negatively regulates tumor proliferation.
Xia S, Lal B, Tung B, Wang S, Goodwin CR, Laterra J.
Neuro Oncol. 2015 Aug 27.
Interferon-α / β aumenta a atividade da temozolomida em células estaminais de glioma positivas para MGMT.
O glioma é um dos tumores primários mais comuns do sistema nervoso central nos adultos. O glioblastoma (GBM) é o tipo mais letal de glioma, cuja sobrevida em 5 anos é de 9,8% na melhor das hipóteses. As células estaminais do glioma (GSCS) desempenham um papel importante na recorrência e na resistência ao tratamento. A MGMT é uma proteína de reparação de DNA que remove aductos de DNA e, por conseguinte, atenua a eficiência do tratamento. Tem sido relatado que o interferon-α / β (IFN-α / β) regula negativamente o nível de MGMT e sensibiliza as células do glioma à temozolomida. No presente estudo, avaliou-se se o IFN-α / β é capaz de sensibilizar as GSCS à temozolomida por modulação da expressão da MGMT. Após o tratamento com IFN-α / β, a eficácia da temozolomida contra GSCS positivos para MGMT foi acentuadamente aumentada por tratamento combinado com IFN-α / β quando comparado com o grupo que só recebeu a temozolomida, sendo a expressão de MGMT marcadamente diminuída. Um estudo adicional mostrou que o IFN-α / β suprimiu a atividade do NF-kB, que mediando ainda mais a sensibilização de GSCS positivos para MGMT à temozolomida. Nossos dados demonstraram, portanto, que a aplicação de IFN-α / β é um agente promissor para aumentar a eficiência da temozolomida e reduzir a resistência aos medicamentos. Desta forma, nossas descobertas lançam luz sobre como melhorar os resultados clínicos e como prolongar a sobrevida dos pacientes com gliomas malignos.
Interferon-α/β enhances temozolomide activity against MGMT-positive glioma stem-like cells
Dong Shen Cheng-Cheng Guo Jing Wang Zhi-Kun Qiu Ke Sai Qun-Ying Yang Yin-Sheng Chen Fu-Rong Chen Jie Wang Lawrence Panasci Zhong-Ping Chen
Oncology August 27, 2015